Amenorreia Hipotalâmica Funcional: Diretriz de Prática Clínica da Endocrine Society

Introdução

A amenorreia hipotalâmica funcional (FHA, functional hypothalamic amenorrhea) é uma forma de anovulação crônica não decorrente de causas orgânicas identificáveis, frequentemente associada a estresse, perda de peso, exercício excessivo ou uma combinação desses fatores; é um diagnóstico de exclusão. O termo "funcional" implica que a correção dos fatores comportamentais causais restaura a função ovariana ovulatória; a causa próxima da anovulação é uma redução funcional do drive de GnRH, que se manifesta como redução da frequência dos pulsos de LH, resultando em níveis de LH e FSH insuficientes para manter a foliculogênese plena. O documento reconhece três causas principais de FHA: perda de peso, exercício vigoroso e estresse; o déficit energético, que pode ocorrer independentemente de mudanças no peso corporal, parece ser o fator crítico nas formas induzidas por perda de peso e por exercício.

O mecanismo envolve ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA): a privação nutricional aguda ativa o eixo HPA e reduz a pulsatilidade do LH, e mulheres com FHA apresentam concentrações séricas de cortisol de 24 horas mais elevadas que controles, semelhantes às de mulheres com transtornos alimentares. Os riscos agudos mais significativos incluem puberdade tardia, amenorreia, infertilidade e consequências de longo prazo do hipoestrogenismo; o risco crônico mais significativo é a perda óssea ou a incapacidade de atingir o pico de massa óssea. Fraturas de estresse repetidas podem ocorrer em até 30% das bailarinas, e mulheres jovens com transtornos alimentares têm risco sete vezes maior de fratura.

Métodos

Trata-se de uma diretriz de prática clínica da Endocrine Society, co-patrocinada pela American Society for Reproductive Medicine, pela European Society of Endocrinology e pela Pediatric Endocrine Society, e financiada pela própria Endocrine Society. O objetivo foi formular recomendações para o diagnóstico e o tratamento da FHA; participaram uma força-tarefa de oito especialistas nomeada pela sociedade, um metodologista e um redator médico. O recebimento do manuscrito foi em 13 de janeiro de 2017, com aceite em 23 de fevereiro de 2017 e primeira publicação on-line em 22 de março de 2017.

A diretriz segue a abordagem GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation): recomendações fortes usam a frase "we recommend" e o número 1, e recomendações fracas usam "we suggest" e o número 2; círculos preenchidos indicam a qualidade da evidência, de muito baixa a alta. A força-tarefa encomendou duas revisões sistemáticas sobre terapia hormonal e bisfosfonatos na prevenção de perda óssea na FHA; após busca ampla, nove estudos foram elegíveis (280 pacientes que receberam diferentes terapias hormonais, nenhuma com bisfosfonato), e a meta-análise de efeitos aleatórios mostrou aumento estatisticamente significativo da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar com terapia hormonal, sem efeito significativo no colo femoral, com qualidade de evidência baixa por alto risco de viés, imprecisão e indireção. O consenso foi alcançado por uma reunião presencial, várias teleconferências e comunicações por e-mail, com revisão de minutas por comitês e membros da Endocrine Society e das organizações co-patrocinadoras. Declarações rotuladas como "Ungraded Good Practice Statement" visam enfatizar decisão compartilhada e princípios básicos, sem evidência direta sistematicamente avaliada, e não devem ser consideradas recomendações graduadas. A Endocrine Society financiou a diretriz e a força-tarefa não recebeu financiamento ou remuneração de entidades comerciais; todos os membros declararam conflitos de interesse, revisados e manejados pelo comitê.

Resultados

Diagnóstico e avaliação

A diretriz sugere que o diagnóstico de FHA só seja feito após excluir patologia anatômica ou orgânica da amenorreia (declaração de boa prática não graduada). A Tabela 1 do documento lista as etiologias potenciais da amenorreia que precisam ser afastadas, incluindo malformações congênitas (displasia septo-óptica, holoprosencefalia, encefalocele, atraso constitucional), condições genéticas, hiperprolactinemia, lesões da hipófise ou do pedículo hipofisário (tumores e cistos, doenças infiltrativas, irradiação, infarto, cirurgia, trauma), transtornos alimentares, atletismo competitivo, doença crônica, transtornos de humor, estresse ou doença psiquiátrica, drogas, disfunções tireoidianas e adrenais (hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing, doença de Addison). Sugere-se avaliação diagnóstica em adolescentes e mulheres cujo intervalo do ciclo menstrual exceda persistentemente 45 dias ou que apresentem amenorreia por 3 meses ou mais (recomendação fraca, evidência de qualidade baixa). Na evidência de apoio, adolescentes ou mulheres jovens com FHA tipicamente relatam amenorreia por 6 meses ou mais; ciclos menstruais em adolescentes tipicamente não excedem 45 dias, mesmo no primeiro ano pós-menarca. Sugere-se rastrear estressores psicológicos (fraca, qualidade moderada) e, uma vez estabelecido o diagnóstico, educar a paciente sobre os padrões menstruais da fase de recuperação, informando que menstruações irregulares não exigem avaliação imediata e que a irregularidade menstrual não impede a concepção (não graduada).

Na avaliação, recomenda-se história pessoal detalhada com foco em dieta, transtornos alimentares, exercício e treinamento atlético, atitudes como perfeccionismo e alta necessidade de aprovação social, ambições e expectativas para si e para os outros, flutuações de peso, padrões de sono, estressores, humor, padrão menstrual, fraturas e abuso de substâncias, além de história familiar atenta a transtornos alimentares e reprodutivos (não graduada). É importante reconhecer que medicamentos como antipsicóticos (típicos e atípicos), certos antidepressivos, agentes contraceptivos e opioides frequentemente alteram a menstruação, e a amenorreia ou irregularidade consequente não deve ser confundida com FHA; uso contínuo de progestagênio, OCPs em regime estendido contínuo, injeções de acetato de medroxiprogesterona de depósito e uso prolongado de dispositivos intrauterinos liberadores de progestagênio podem resultar em amenorreia. Em caso de diagnóstico segundo o DSM-5, recomenda-se encaminhamento ao cuidado psiquiátrico apropriado. Recomenda-se excluir gravidez e realizar exame físico completo, incluindo exame ginecológico (externo e, em casos selecionados, bimanual) (forte, qualidade moderada). Na história, é imperativo levantar galactorreia, cefaleia grave ou persistente, náuseas, vômitos ou alterações de visão, sede ou urina, que sugerem prolactinoma ou outro tumor hipofisário/intracraniano; na amenorreia primária, anosmia ou hiposmia pode indicar síndrome de Kallmann. Além da perda de peso, a FHA manifesta sintomas como bradicardia, extremidades frias e manchadas e manifestações dérmicas de hipercarotenemia; sinais de excesso androgênico (acne, hirsutismo, alopecia de padrão masculino, clitoromegalia) e de hiperinsulinismo (acantose nigricans) devem levantar suspeita de SOP ou outras causas.

Os exames laboratoriais de triagem recomendados incluem β-hCG, hemograma completo, eletrólitos, glicose, bicarbonato, ureia, creatinina, painel hepático e, quando apropriado, velocidade de sedimentação e/ou proteína C-reativa (forte, qualidade alta). Glicemia aleatória ou de jejum elevada deve levar à dosagem de hemoglobina A1C. Na avaliação endócrina inicial, recomendam-se TSH, T4 livre, prolactina, LH, FSH, estradiol (E2) e hormônio anti-mülleriano (AMH); testosterona total e DHEA-S em pacientes com hiperandrogenismo clínico e 17-hidroxiprogesterona às 8h quando houver suspeita de hiperplasia adrenal congênita de início tardio (forte, qualidade alta). O padrão hormonal na FHA é de LH baixo ou baixo-normal, FSH normal (usualmente maior que o LH), E2 <50 pg/mL e progesterona <1 ng/mL, com resposta gonadotrófica aguda ao GnRH preservada (elevação de duas a três vezes em relação ao basal). Na interpretação tireoidiana, TSH baixo sugere investigação de tireotoxicose, sobretudo se o T4 livre estiver alto; TSH alto com T4 livre baixo ou no limite inferior da normalidade indica hipotireoidismo subclínico ou franco; e TSH normal ou minimamente elevado com T4 livre baixo pode indicar hipotireoidismo central. A Tabela 2 do documento resume os padrões laboratoriais das causas comuns de anovulação: anovulação hipotalâmica funcional (LH <10, FSH <10, LH/FSH ≈1, E2 <50, AMH >1), insuficiência ovariana (LH >15, FSH >15, FSH>LH, AMH <0,5), SOP (LH>FSH, AMH alta ou normal), HAC não clássica e hiperprolactinemia. Prolactina sérica >100 ng/mL exige avaliação adicional fora do escopo da diretriz; níveis de DHEA-S muito acima do normal (por exemplo, >600 µg/dL) podem indicar tumor adrenal. Se houver suspeita de síndrome de Cushing, cortisol urinário livre de 24 horas, cortisol salivar noturno ou teste de supressão com 1 mg de dexametasona são rastreios razoáveis.