Introdução
A obesidade é apresentada como a doença crônica mais prevalente do mundo, com cerca de 650 milhões de adultos afetados. O excesso de adiposidade e suas complicações, entre elas doença cardiovascular e diabetes tipo 2, impõem uma carga econômica considerável e contribuem de forma importante para a morbidade e a mortalidade globais.
Historicamente, o tratamento da obesidade se apoiou quase só em intervenções de estilo de vida. A evidência de que dieta e exercício disparam mecanismos fisiológicos de contrarregulação, que limitam a perda e dificultam a manutenção do peso, levou ao entendimento da obesidade como doença metabólica complexa da homeostase energética. Os autores observam que várias diretrizes clínicas passaram a recomendar medicamentos antiobesidade para pessoas com obesidade ou com sobrepeso e complicações relacionadas ao peso.
A tirzepatida é um peptídeo injetável subcutâneo de uso semanal, com atividade agonista nos receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e de GLP-1, descrito no artigo como aprovado pela FDA para diabetes tipo 2. A hipótese que motivou o estudo é que uma molécula que combina os dois mecanismos poderia levar a maior redução de peso. O SURMOUNT-1 avaliou a eficácia e a segurança da tirzepatida em adultos com obesidade ou sobrepeso sem diabetes.
Métodos
O SURMOUNT-1 foi um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, conduzido em 119 centros de nove países. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov com o número NCT04184622. O patrocinador (Eli Lilly) desenhou o estudo e supervisionou sua condução; os centros coletaram os dados, e o patrocinador fez o monitoramento, a organização e a análise dos dados.
Eram elegíveis adultos com 18 anos ou mais e IMC de 30 ou mais, ou IMC de 27 ou mais com ao menos uma complicação relacionada ao peso (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular), que relatassem pelo menos uma tentativa dietética malsucedida de perder peso. Entre os principais critérios de exclusão estavam diabetes, variação de peso corporal maior que 5 kg nos 90 dias anteriores à triagem, tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade e uso de medicamento que promova perda de peso nos 90 dias anteriores à triagem.
Os participantes foram randomizados na proporção 1:1:1:1 para tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg, ou placebo, por via subcutânea uma vez por semana durante 72 semanas, como adjuvante a uma intervenção de estilo de vida. A randomização foi estratificada por país, sexo e presença ou ausência de pré-diabetes. A intervenção de estilo de vida incluía sessões regulares de aconselhamento com nutricionista ou outro profissional de saúde qualificado, com déficit de 500 calorias por dia e ao menos 150 minutos de atividade física por semana. A tirzepatida (ou placebo equivalente) começou com 2,5 mg por semana e aumentou 2,5 mg a cada 4 semanas, até uma dose de manutenção de até 15 mg semanais na semana 20.
Após as 72 semanas, os participantes sem pré-diabetes na randomização passaram a um seguimento de segurança de 4 semanas; os que tinham pré-diabetes continuaram no grupo original por mais 2 anos. O artigo relata a fase de 72 semanas e as 4 semanas de seguimento de segurança.
Os desfechos coprimários foram a variação percentual do peso corporal da linha de base até a semana 72 e a redução de peso de 5% ou mais na semana 72. Entre os desfechos secundários principais estavam reduções de 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais na semana 72, além de variações da circunferência da cintura, da pressão arterial sistólica, da insulina de jejum, dos lipídios e do escore de função física do SF-36. A variação percentual da massa gorda total foi avaliada em um subgrupo de 255 participantes submetidos à densitometria por dupla emissão de raios X (DXA).
O cálculo de amostra indicou que 2400 participantes dariam poder superior a 90% para demonstrar a superioridade da tirzepatida (10 mg, 15 mg ou ambas) sobre o placebo nos desfechos coprimários, com nível de significância bilateral de 0,025. Esse cálculo assumiu diferença de ao menos 11 pontos percentuais na redução média de peso em 72 semanas, desvio-padrão comum de 10% e taxa de abandono de 25%.
As análises usaram todos os participantes randomizados (população por intenção de tratar). Dois estimandos foram usados: o de regime de tratamento (treatment regimen), que representa o efeito médio da tirzepatida em relação ao placebo em todos os participantes randomizados, independentemente da descontinuação do tratamento, e o de eficácia (efficacy), que representa o efeito médio se o tratamento fosse administrado como pretendido. Os resultados descritos abaixo são do estimando de regime de tratamento, salvo indicação em contrário.
Resultados
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