A tirzepatida levou alguns anos para ser aceita como referência no tratamento farmacológico da obesidade. Quando os resultados do programa SURMOUNT foram publicados, havia quem ainda olhasse com ceticismo para reduções de peso que pareciam grandes demais para ser verdade em um contexto de terapia medicamentosa.
Hoje, a tirzepatida já é parte do arsenal. E aí chega a retatrutida com números ainda mais expressivos nos estudos de fase 2 e o que todo mundo começa a perguntar é:
A retatrutida é realmente melhor do que a tirzepatida?
A comparação é inevitável. A resposta, por enquanto, exige mais cautela do que o entusiasmo costuma permitir.
Para médicos que desejam compreender as novas terapias metabólicas dentro de uma perspectiva baseada em evidências, vale conhecer o curso A Medicina do Esporte que Todo Médico Tem que Saber da MedEsporte Papers.
As moléculas: o que cada uma faz
Tirzepatida
Um agonista duplo, atua sobre os receptores de GIP e GLP-1. Essa combinação promove aumento de saciedade, redução da ingestão alimentar, melhora do controle glicêmico e redução de peso.
A molécula já tem aprovação regulatória em diversos países para diabetes tipo 2 e obesidade, acumula dados clínicos de até 176 semanas no SURMOUNT-1 e é hoje uma das principais referências nessa classe terapêutica.
Retatrutida
Adiciona um terceiro receptor à equação: o glucagon. Daí o nome agonista triplo. O interesse científico por essa adição vem do potencial do agonismo do receptor de glucagon sobre gasto energético e oxidação de ácidos graxos, mecanismos que, em teoria, poderiam amplificar a perda de gordura além do que se observa com as moléculas disponíveis atualmente. A retatrutida ainda está em fase 2 de desenvolvimento clínico.
Resumindo:
| Característica | Tirzepatida | Retatrutida |
|---|---|---|
| GLP-1 | Sim | Sim |
| GIP | Sim | Sim |
| Glucagon | Não | Sim |
| Classe | Agonista duplo | Agonista triplo |
| Aprovação regulatória | Sim | Em desenvolvimento |
| Evidência clínica acumulada | Maior | Menor |
Um mecanismo mais amplo é biologicamente interessante. Mas mecanismo mais complexo não é sinônimo de benefício clínico superior, e isso precisa ficar claro desde o início da nossa conversa.
Os números de perda de peso: o que a evidência mostra
Aqui os dados começam a ficar mais concretos e mais difíceis de ignorar.
Com a tirzepatida na dose de 15 mg, o estudo SURMOUNT-1 demonstrou perdas de peso de 15 a 21% em 72 semanas em pacientes com obesidade, e até 12% em 40 semanas em pacientes com diabetes tipo 2. São números que, há poucos anos, seriam considerados impossíveis para terapia farmacológica.
A retatrutida foi além. Na dose de 12 mg, os estudos de fase 2 mostraram perda de até 24,2% em 48 semanas em pacientes com obesidade, e até 16,9% em 36 semanas em pacientes com diabetes tipo 2. Uma meta-análise de rede bayesiana colocou a retatrutida em posição de superioridade para atingir perda de peso igual ou superior a 15%, com OR de 54,6 contra 16,4 para os agonistas duplos incluindo a tirzepatida.
Esses números são genuinamente impressionantes. Mas existe uma limitação metodológica que precisa acompanhar essa leitura.
Os estudos da tirzepatida e da retatrutida foram realizados em contextos diferentes, com desenhos diferentes e populações diferentes.
Comparar o número de um estudo com o de outro é tentador, mas gera conclusões frágeis. Diferenças em critérios de inclusão, duração do seguimento, características basais dos participantes e doses avaliadas tornam esse tipo de comparação indireta muito menos confiável do que parece. Não existem, até o momento, estudos head-to-head comparando diretamente as duas moléculas no mesmo protocolo, e sem eles, qualquer afirmação de superioridade definitiva é equivocada.
Efeitos metabólicos além do peso
A comparação entre as moléculas não se limita à balança.
Em termos de controle glicêmico, ambas demonstram eficácia robusta em pacientes com diabetes tipo 2: a retatrutida reduziu a HbA1c em até 2,2% em 36 semanas; a tirzepatida chegou a 2,5% em 40 a 52 semanas no SURPASS-2. As doses mais altas de ambas parecem comparáveis nesse desfecho.
Nos marcadores lipídicos, a retatrutida demonstrou reduções de triglicerídeos de até 35%, contra até 25% observados com tirzepatida. Nas doses mais altas (8 a 12 mg), a retatrutida também mostrou reduções superiores a 80% de gordura hepática em 24 semanas, um dado relevante para o crescente universo de pacientes com doença hepática associada à disfunção metabólica.
São achados promissores que reforçam o interesse científico pela molécula. Mas dados de fase 2, ainda que bem desenhados, não substituem o volume de evidência que a tirzepatida já acumulou em estudos maiores e mais longos.
Segurança cardiovascular: onde a diferença fica mais evidente
Esse é, provavelmente, o ponto onde a assimetria entre as duas moléculas é mais importante para a prática clínica, e onde o entusiasmo com a retatrutida precisa ser mais cauteloso.
A tirzepatida tem hoje um perfil cardiovascular bem caracterizado. O estudo SURPASS-CVOT, publicado em 2025, incluiu mais de 13 mil participantes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, acompanhados por até 4,6 anos. A tirzepatida demonstrou não-inferioridade em relação à dulaglutida para o desfecho primário MACE-3 (morte cardiovascular, infarto ou AVC) com hazard ratio de 0,92. Nos desfechos secundários, os dados foram além: redução de 16% na mortalidade por todas as causas, HR de 0,88 para MACE-4 e menor declínio da função renal ao longo de 36 meses.
Uma análise indireta pré-especificada, comparando tirzepatida versus placebo com base nos dados do estudo REWIND, reforçou esse sinal: redução significativa de MACE-3, de eventos de insuficiência cardíaca e de mortalidade por todas as causas.
Os mecanismos por trás desses benefícios provavelmente vão além do controle glicêmico. Perda de peso substancial, melhora do perfil lipídico, redução da pressão arterial e efeitos anti-inflamatórios contribuem para um conjunto de efeitos cardioprotetores que começa a ser melhor compreendido.
A retatrutida, por sua vez, não possui estudos de desfechos cardiovasculares dedicados. Os dados disponíveis vêm de estudos de fase 2 com duração máxima de 48 semanas, tempo insuficiente para responder perguntas sobre eventos cardiovasculares maiores. O que existe são marcadores intermediários, e eles apontam na direção certa: reduções de pressão arterial sistólica de até 8,79 mmHg, triglicerídeos em até 35%, LDL em aproximadamente 20% e colesterol não-HDL com reduções expressivas, principalmente por queda do VLDL.
Mas existe uma preocupação que merece ser nomeada: a retatrutida provocou aumento da frequência cardíaca de até 6,7 batimentos por minuto em 24 semanas. O sinal declinou em avaliações subsequentes de 36 a 48 semanas, e seu significado clínico de longo prazo ainda não está estabelecido, mas é um dado que exige monitoramento e que certamente será um dos focos dos estudos cardiovasculares futuros.
Em resumo: a tirzepatida tem o respaldo de um estudo robusto. A retatrutida, por enquanto, tem marcadores favoráveis e uma pergunta importante ainda em aberto.
Composição corporal: a pergunta que vai além da balança
Uma questão que merece espaço nessa discussão é o que está sendo perdido durante o emagrecimento, não apenas quanto.
A literatura disponível sugere que ambas as terapias promovem redução significativa de gordura corporal. Para a retatrutida, dados de um subestudo de fase 2 em pacientes com diabetes tipo 2 mostraram que a proporção de perda de massa magra em relação ao peso total foi semelhante à observada com outros tratamentos para obesidade. Sem perda desproporcional de músculo, o que é relevante dado que o agonismo do receptor de glucagon levantava essa preocupação teórica.
Ainda assim, dados de força muscular, desempenho físico e capacidade funcional com retatrutida ainda não existem. Para a tirzepatida, parte dessas respostas começa a surgir com o acúmulo de evidências. Para a retatrutida, estamos nos estágios iniciais.
Perfil de efeitos adversos
O perfil de eventos adversos de ambas as moléculas é compatível com o que se observa na classe das terapias incretínicas: náusea, vômitos, diarreia e desconforto gastrointestinal são os mais frequentemente relatados, geralmente mais intensos durante a fase de titulação.
Uma meta-análise identificou que a retatrutida apresenta maior risco de eventos adversos comparada aos agonistas duplos, informação que precisa ser considerada na equação, especialmente em pacientes com menor tolerabilidade gastrointestinal.
Nos dados de fase 2 da retatrutida, foram relatados também episódios de hiperestesia cutânea em cerca de 7% dos participantes (versus 1% no placebo), elevações transitórias de transaminases, um caso de pancreatite aguda e aumentos assintomáticos de amilase e lipase. Nenhum desses eventos configurou um sinal de alarme isoladamente, mas reforçam que o perfil de segurança da molécula ainda está sendo caracterizado.
A tirzepatida, com dados de até 176 semanas, demonstra perfil de segurança consistente ao longo do tempo, sem aumento de risco de hipoglicemia clinicamente significativa, câncer medular de tireoide ou hiperplasia de células C.
Retatrutida é melhor do que tirzepatida?
É a pergunta que todo mundo quer responder — e a resposta mais honesta disponível hoje ainda é:
Ainda não sabemos.
Os dados de perda de peso são mais expressivos com a retatrutida. Os efeitos em triglicerídeos e gordura hepática também apontam em direção favorável. O mecanismo triplo tem racional biológico e os estudos de fase 2 sustentam o interesse clínico na molécula.
Mas a tirzepatida tem algo que a retatrutida ainda não tem: um estudo avaliando os efeitos cardiovasculares robusto, dados de longo prazo em populações de alto risco cardiovascular e um volume de evidência clínica que permite afirmar, com razoável confiança, que a molécula é segura e eficaz para além dos 12 meses de seguimento.
Quando a retatrutida estiver disponível, a escolha entre as duas moléculas deverá considerar o perfil individual do paciente, seus objetivos terapêuticos, sua tolerabilidade e o que os estudos de fase 3 e os CVOTs futuros vão mostrar.
Por enquanto, entusiasmo é justificado. Conclusão definitiva, ainda não.
Erros comuns nessa discussão
Comparar números de estudos diferentes como se fossem equivalentes. Populações e metodologias distintas tornam comparações indiretas muito menos confiáveis do que parecem, mesmo quando os números parecem falar por si.
Assumir que um mecanismo mais amplo é necessariamente melhor. O agonismo triplo é biologicamente interessante. Superioridade clínica precisa ser demonstrada em estudos adequados.
Ignorar a assimetria de evidência cardiovascular. A tirzepatida tem um CVOT com mais de 13 mil pacientes e anos de seguimento. A retatrutida tem marcadores promissores e um sinal de aumento de frequência cardíaca que ainda precisa de acompanhamento. São estágios muito diferentes de caracterização.
Avaliar apenas perda de peso. Composição corporal, função física, segurança cardiovascular e tolerabilidade também entram na equação.
Tirar conclusões antes dos estudos comparativos. A ciência ainda não respondeu as perguntas mais importantes sobre essa comparação.
Compreender as novas terapias metabólicas exige muito mais do que acompanhar resultados de perda de peso. É necessário entender fisiologia, composição corporal, metabolismo e, principalmente, os limites do que a evidência disponível permite concluir — inclusive quando os números parecem falar mais alto do que deveriam.
No curso A Medicina do Esporte que Todo Médico Tem que Saber, a MedEsporte Papers aprofunda justamente esses temas aplicados à prática clínica.
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