Bremelanotide no Tratamento do HSDD: Análise Crítica dos Estudos RECONNECT (Fase 3 e Extensão)

A disfunção sexual feminina é uma condição complexa e multifatorial, sendo o Transtorno do Desejo Sexual Hipoativo (HSDD) a apresentação mais prevalente, afetando a qualidade de vida e gerando sofrimento pessoal significativo¹. Diante da escassez de opções farmacológicas aprovadas, o Bremelanotide surge como uma alternativa terapêutica relevante.

Este artigo apresenta uma síntese técnica dos ensaios clínicos pivotais RECONNECT (Estudos 301 e 302) e sua extensão de longo prazo, avaliando a eficácia e segurança deste agonista do receptor de melanocortina em mulheres na pré-menopausa.

Visão Geral do Estudo

Os dados analisados provêm de dois estudos de Fase 3 idênticos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, seguidos por uma fase de extensão open-label de 52 semanas.

• Desenho: Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) multicêntricos (Fase 3) com fase de extensão aberta.
• População: Mulheres na pré-menopausa (idade média ~39 anos) com diagnóstico de HSDD generalizado e adquirido.
• Tamanho da Amostra (N): 1.267 mulheres randomizadas na fase principal⁴. Destas, 684 optaram por participar da fase de extensão.

Metodologia Aplicada

Os estudos visaram avaliar o uso do Bremelanotide 1,75 mg, administrado via injeção subcutânea (autoinjetor) sob demanda (as needed), aproximadamente 45 minutos antes da atividade sexual prevista.

Critérios e Intervenções

• Inclusão: Mulheres em relacionamentos estáveis e monogâmicos, dispostas a realizar atividade sexual pelo menos uma vez ao mês, com diagnóstico de HSDD confirmado.
• Exclusão: Gravidez, lactação, depressão não tratada ou uso de medicamentos que afetam o SNC (ex: ISRS, benzodiazepínicos).
• Posologia: Dose única de 1,75 mg SC, limitada a uma dose a cada 24 horas e no máximo 12 doses por mês.

Variáveis Analisadas (Desfechos)

Os desfechos coprimários de eficácia foram a mudança do baseline até o final do estudo em:

1. Desejo Sexual: Medido pelo Female Sexual Function Index-desire domain (FSFI-D).
2. Angústia/Sofrimento: Medido pelo Female Sexual Distress Scale-Desire/Arousal/Orgasm (FSDS-DAO).
3. Desfecho Secundário Chave: Número de eventos sexuais satisfatórios (ESS).

Resultados Quantitativos

Os resultados integrados dos estudos 301 e 302 demonstraram eficácia estatisticamente significativa nos desfechos primários, mantida durante a fase de extensão.

Eficácia (Fase Duplo-Cega – 24 Semanas)

• Aumento do Desejo (FSFI-D): O grupo Bremelanotide apresentou um aumento de pontuação de 0,35 superior ao placebo (P < 0,001) nos estudos integrados.
• Redução da Angústia (FSDS-DAO): Houve uma redução significativa na pontuação de angústia de -0,33 em comparação ao placebo (P < 0,001).
• Eventos Sexuais Satisfatórios: Não houve diferença estatisticamente significativa no número absoluto de eventos sexuais satisfatórios entre os grupos (P = 0,630).
  • Nota: Uma análise exploratória pós-hoc mostrou que a porcentagem de encontros sexuais considerados satisfatórios dobrou no grupo intervenção versus placebo (25,0% vs 9,8%, P < 0,001).

Segurança e Efeitos Adversos

Os eventos adversos emergentes do tratamento foram frequentes, ocorrendo em maior taxa no grupo Bremelanotide:

• Náusea: O efeito colateral mais comum, afetando 40,0% das usuárias (vs 1,3% no placebo). A náusea teve início mediano de 30 minutos após a dose e duração mediana de 2,4 horas.
• Rubor Facial (Flushing): Ocorreu em 20,3% das pacientes.
• Cefaleia: Relatada por 11,3% das pacientes.
• Hiperpigmentação: Foi observada em cerca de 1% das pacientes na fase central, mas é um efeito conhecido da estimulação de melanócitos.

Dados de Longo Prazo (Extensão de 52 Semanas)

Durante a extensão open-label, a eficácia foi sustentada. As mulheres que continuaram com Bremelanotide mantiveram melhorias no desejo (FSFI-D aumentou 1,25 a 1,30 do baseline original) e redução na angústia.

Não foram observados novos sinais de segurança durante o uso prolongado (até 76 semanas totais).

Conclusões dos Estudos

Os estudos RECONNECT concluíram que o Bremelanotide 1,75 mg SC, utilizado sob demanda, proporciona melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes no desejo sexual e na redução do sofrimento associado ao HSDD em mulheres na pré-menopausa, com um perfil de segurança aceitável, apesar da alta incidência de náuseas.

Aplicações Práticas na Clínica

Para o médico que atua com medicina esportiva, endocrinologia ou saúde da mulher, estes dados sugerem:

1. Alternativa “On-Demand”: Diferente da Flibanserina (uso diário), o Bremelanotide permite uso pontual, o que pode favorecer a adesão e reduzir a exposição crônica ao fármaco.
2. Manejo da Náusea: Dado que 40% das pacientes apresentam náusea, é fundamental orientar a paciente. O estudo observou que o uso de antieméticos reduziu a taxa de náusea subsequente.
3. Resposta Rápida: Os efeitos na pressão arterial (aumento transitório de ~3 mmHg sistólica) e a farmacocinética sugerem pico de ação rápido, mas retorno ao baseline em 8-10 horas.
4. Perfil Hormonal: O fármaco atua em vias neurobiológicas centrais (modulando dopamina) e não depende de reposição de testosterona ou estrogênio para seu efeito primário, embora o hipoestrogenismo deva ser corrigido se presente.

Limitações e Vieses

• Efeito Placebo: Houve uma resposta alta ao placebo (~35%), comum em estudos de disfunção sexual, o que pode diluir o tamanho do efeito observado.
• Descontinuação: Taxas de descontinuação foram altas na extensão, principalmente devido a eventos adversos ou retirada de consentimento.
• População Homogênea: A grande maioria das participantes era branca (85,6%) e norte-americana, limitando a generalização para outras etnias.
• Eventos Sexuais: A falta de aumento significativo no número absoluto de eventos sexuais satisfatórios é uma limitação importante na avaliação de eficácia “vida real”.

Principais Insights para o Prescritor

• O Bremelanotide é um agonista do receptor de melanocortina-4 (MC4R).
• A eficácia é mantida por até 76 semanas de tratamento.
• Contraindicação relativa em pacientes com hipertensão não controlada devido aos picos pressóricos transitórios pós-dose.
• A náusea tende a ser autolimitada e a tolerabilidade pode melhorar com o uso continuado ou manejo sintomático.

⚠️ Precauções e Recomendações

Embora os estudos apontem eficácia, a evidência de benefício funcional robusto (aumento da frequência sexual) é mista. O perfil de efeitos colaterais, especialmente gastrointestinais, exige cautela e um alinhamento de expectativas claro com a paciente. Monitore a pressão arterial regularmente. O uso deve ser considerado em pacientes selecionadas que não respondem a terapias não farmacológicas ou que preferem uma abordagem sob demanda.

Quer dominar o uso de terapias avançadas com segurança?

Para aprofundar seu conhecimento sobre prescrição, manejo de colaterais e protocolos de peptídeos, convido você a conhecer nosso curso exclusivo.

👉 [Acesse o Manejo Avançado de Peptídeos na Prática Clínica e na Performance]

Referências:

1. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, et al. Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. 2019;134(5):899–908.
2. Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, et al. Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. 2019;134(5):909–17.
3. Davis SR. Sexual dysfunction in women. N Engl J Med. 2024;391(8):736–45.

Gostou até aqui? Quer aprender mais sobre? Venha fazer parte da maior plataforma de Medicina Esportiva do País.

Dr. João Diniz | CRM-SP 255.027

• Instagram
• Youtube